Foi publicada em 27/08/2020, a Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n° 412, de 20/08/2020, que estabelece os requerimentos e condições para a realização dos estudos de estabilidade para fins de registro e alterações pós-registro de produtos biológicos e dá outras providências.

Entre outras informações, destacamos as definições, entre outros termos, de:

– agrupamento (bracketing): desenho do programa de estabilidade no qual amostras dos extremos de certos fatores são testadas, assumindo que a estabilidade de qualquer apresentação intermediária é representada pelos extremos testados;

– estudo de ciclagem de temperatura: estudo realizado para avaliar o efeito da permanência do produto em condições distintas das condições definidas para o transporte ou armazenamento.

– estudo de estresse: estudo realizado para avaliar a estabilidade em condições mais severas do que as utilizadas no estudo de estabilidade acelerada;

– matrização (matrixing): desenho de um programa de estabilidade no qual subgrupos de um total de amostras disponíveis são testados de maneira alternada e numa frequência específica para todos os fatores de combinação, assumindo que a estabilidade de cada subgrupo da amostragem representa a estabilidade de todas as amostras em um determinado intervalo de tempo.

O Guia International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH): Harmonised tripartite guideline. Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/biological products – Q5C, de 30/11/1995, e suas atualizações deve ser utilizado para subsidiar a avaliação de estabilidade de produtos biológicos, conforme o caso e a natureza do produto.

Além disso, outros 6 Guias ICH e um do Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) devem ser utilizados de forma complementar ao Guia ICH Q5C para subsidiar a avaliação de estabilidade, conforme o caso e natureza do produto.

Para fins de registro, os relatórios de estabilidade devem ser acompanhados dos protocolos detalhados dos estudos, e devem incluir estudos de estabilidade da substância ativa, do intermediário, do produto terminado e do diluente, quando aplicável.

Alterações no protocolo de estudo de estabilidade aprovado no registro devem ser solicitadas mediante petição de alteração pós-registro, conforme RDC n° 413/2020 e suas atualizações.

Quando um produto é fabricado em apresentações que diferem em volume de envase, número de unidades e/ou massa, amostras utilizadas no estudo de estabilidade podem ser selecionadas com base em um sistema de matrização ou agrupamento, conforme condições dispostas nos guias ICH Q1D e ICH Q5C e suas atualizações.

As condições de temperatura e umidade para os estudos de estabilidade acelerada e de longa duração da substância ativa e intermediários, para o produto terminado e para produtos de base aquosa, são apresentadas nos Anexos I, II e III desta Resolução, respectivamente.

É recomendável que a empresa avalie o possível impacto da exposição a condições extremas em estudo de estresse com pelo menos um lote de substância ativa e produto terminado. Essas condições devem ser definidas e justificadas tecnicamente caso a caso pelo fabricante.

O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido conforme o guia ICH Q1B e suas atualizações.

A estabilidade do produto terminado em uso, reconstituído e/ou diluído, deve ser demonstrada, no mínimo, nas condições especificadas e pelo tempo de armazenamento descritos no rótulo, bula e/ou cartucho, conforme o caso, e utilizando ao menos 2 (dois) lotes do produto terminado. Recomenda-se a realização dos testes em pelo menos um lote ao final do prazo de validade.

Deve ser apresentado estudo de avaliação de compatibilidade do produto com o(s) diluente (s) intravenosos, bolsas e linhas de infusão, quando apropriado.

Para embalagens multidose, a empresa deve demonstrar que a embalagem é capaz de resistir às condições de repetidas inserções da agulha, simulando a utilização do produto, de forma que os parâmetros microbiológicos, potência, pureza e outros atributos de qualidade se mantenham inalterados pelo período máximo especificado nas instruções de uso, conforme a nota do Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products, de 01/03/2001, e suas atualizações.

Em caso de desvio de temperatura durante o transporte ou armazenamento do produto biológico deverá ser apresentado estudo de ciclagem de temperatura para fins de liberação da carga. O estudo de ciclagem de temperatura deve ser realizado com pelo menos 1 (um) lote representativo da escala comercial e deve ser representativo do desvio de temperatura ocorrido durante o transporte ou armazenamento.

Para fins de registro, devem ser apresentados dados de estabilidade que suportem o prazo de validade ou a data de reteste dos padrões de referência.

Fica revogada a RDC nº 50/2011.

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